Definition

Die Tyrosinämie Typ I (hepatorenale Tyrosinämie) beruht auf einer Defizienz der Fumarylacetoacetase, die den letzten Schritt im Tyrosin-Abbauweg katalysiert.

Epidemiologie

Ca. 1 : 100.000.

Ätiologie

Ursächlich sind autosomal-rezessiv erbliche Mutationen im Gen FAH (15q23-q25), das für die Fumarylacetoacetase kodiert. Mehr als 20 Punktmutationen sind beschrieben.

Pathogenese

• 4-Fumarylacetoacetat wird nicht in Fumarat und Acetoacetat gespalten.
  • -> Dadurch Akkumulation von Fumarylacetoacetat, Succinylaceton und Succinylacetoacetat.
    • -> Succinylaceton reagiert mit Aminosäuren und Proteinen (v.a. mit Lysin) unter Ausbildung einer Schiff'Base.
    • -> Succinylaceton inhibiert die DNA-Ligase -> Chromosomenbrüche -> erhöhtes Karzinomrisiko (v.a. HCC).
    • -> Inhibition der Porphobilinogen-Synthase -> δ-Aminolävulinat-Anstieg -> Neurotoxizität (analog der akuten hepatischen Porphyrie).

Pathologie

Klinik

• Akutes Leberversagen, Hepatosplenomegalie, Leberzirrhose, Hepatozelluläres Karzinom (HCC).
• Renale Tubulopathie, Phosphatmangel-Rachitis.
• Kardiomyopathie.
• Episodische neurologische Krisen z.B. in Form peripherer Neuropathie mit Extensor-Hypertonie, paralytischem Ileus, Erbrechen, Muskelschwäche, Automutilation, Paralysis, Tod.
• Hypoglykämie durch Inselzellhyperplasie.

Diagnostik

• Neugeborenenscreening.
• Labor:
  • Tyrosinämie, Methioninämie, Succinylacetonämie, δ-Aminolävulinatämie.
  • Aminoazidurie, Succinylacetonurie, δ-Aminolävulinaturie.
  • Zeichen der Nieren- und Leberfunktionsstörung/-schädigung.
• Genetische Diagnostik.
• Pränataldiagnostik.
• Regelmäßige Bestimmmung von AFP (Marker für Leberschaden und HCC)
• Regelmäßige Bildgebung der Leber zur Früherkennung eines HCC mittels Sonographie/MRT.

Differentialdiagnosen

• Andere Formen der Tyrosinämie.
• Transiente Tyrosinämie des Neugeborenen.

Therapie

• Tyrosin- und Phenylalanin-arme Diät.
• Vermeidung kataboler Stoffwechselzustände (Proteolyse).
• Inhibition der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase mittels Nitisinon (NTBC).
• Ultima ratio: Orthotope Lebertransplantation, ggf. heterotope Nierentransplantation.

Komplikationen

Prognose

Geschichte

Literatur

• Santra S, Baumann U. “Experience of nitisinone for the pharmacological treatment of hereditary tyrosinaemia type 1”. Expert Opin Pharmacother, 9:1229–36, May 2008. DOI:10.1517/14656566.9.7.1229. PMID 18422479.
• Ashorn M, Pitkänen S, Salo MK, Heikinheimo M. “Current strategies for the treatment of hereditary tyrosinemia type I”. Paediatr Drugs, 8:47–54, 2006. PMID 16494511.
• Grompe M. “The pathophysiology and treatment of hereditary tyrosinemia type 1”. Semin. Liver Dis., 21:563–71, November 2001. DOI:10.1055/s-2001-19035. PMID 11745044.
• Pitkänen ST, Salo MK, Heikinheimo M. “Hereditary tyrosinaemia type I: from basics to progress in treatment”. Ann. Med., 32:530–8, November 2000. PMID 11127930.
• St-Louis M, Tanguay RM. “Mutations in the fumarylacetoacetate hydrolase gene causing hereditary tyrosinemia type I: overview”. Hum. Mutat., 9:291–9, 1997. PMID 9101289.

Weblinks

• OMIM - Tyrosinämie I